Lo studio condotto dalla dott.ssa Tajik et al. identifica l'alterazione della barriera epiteliale intestinale come un evento principale che precede l'esordio dell'Artite Reumatoide. La zonulina (proteina che agisce sulle giunzioni tra gli enterociti regolando la permeabilità intestinale) è un fattore centrale in questo processo poiché riduce l’espressione delle proteine TJ intestinali, induce l'infiammazione della mucosa mediata dai linfociti T e controlla la trasmigrazione delle cellule immunitarie dall'intestino alle articolazioni.
Il prof Philippe Saas commenta con interesse lo studio sottolineando quanto l'integrità della barriera intestinale sia un punto di controllo per la transizione dall'autoimmunità asintomatica alla malattia infiammatoria. La composizione alterata del microbiota intestinale, denominata “disbiosi”, è associata a malattie autoimmuni tra cui l’artrite reumatoide. L’artrite reumatoide (AR) è una patologia autoimmune cronica disabilitante, caratterizzata da sinovite delle piccole e grandi articolazioni che si manifesta con tumefazione, rigidità, dolore e progressiva distruzione articolare.
La malattia colpisce soprattutto il
genere femminile (rapporto donne: uomini circa 3:1) e si sviluppa tra i 40 e i
60 anni, anche se può esordire a qualsiasi età. Diversi risultati supportano
l'ipotesi che l'insorgenza dell'AR sia legata al microbiota intestinale,
tuttavia, i meccanismi con cui la disbiosi microbica influenza il passaggio
dall'autoimmunità asintomatica alla malattia infiammatoria non sono ancora
chiari.¹
Philippe Saas, professore di Immunologia
e Terapia Cellulare presso la University of Bourgogne
Franche-Comté, Besançon, Francia, valuta con interesse lo studio condotto
dalla dott.ssa Tajik et al. che identifica l'alterazione della
barriera epiteliale intestinale come un evento principale che precede l'esordio
dell'artrite reumatoide.
In particolare, l'interruzione della
funzione di barriera intestinale si verifica prima dell'inizio della fase
infiammatoria dell'artrite murina e umana autoimmune e segna il passaggio
dall'autoimmunità all'infiammazione. La permeabilità dell'epitelio intestinale
alle piccole sostanze dipende dalla regolazione delle giunzioni strette
intercellulari (TJ). La tossina Zonula occludens (Zot o
zonulina), un'enterotossina secreta dalle cellule epiteliali intestinali a
seguito di stimoli provenienti da diete o microbiota, si è dimostrata un
potente regolatore delle TJ e della funzione di barriera intestinale. La
zonulina riduce l'espressione delle proteine TJ intestinali, induce
l'infiammazione della mucosa mediata dai linfociti T e controlla la
trasmigrazione delle cellule immunitarie dall'intestino alle articolazioni.
Dunque, un aumento dei livelli sierici di zonulina è accompagnato da rottura
della barriera intestinale, disbiosi e infiammazione.
Lo studio ha, quindi, valutato i livelli
sierici di zonulina in due coorti indipendenti di pazienti: una con diagnosi
già conclamata di AR e malattia manifesta, l’altra “pre-AR” con presenza di
autoimmunità specifica per AR senza manifestazione della malattia. I livelli
di zonulina sono risultati elevati nei due gruppi rispetto ai controlli sani.
Per confermare ulteriormente la disfunzione della barriera intestinale durante
lo sviluppo dell'AR, lo studio ha previsto la raccolta di biopsie della mucosa
ileale da dieci pazienti con AR naïve e dieci pazienti con AR attiva già accertata.
È stata rilevata una minore espressione delle proteine TJ occludina e
claudina-1 nelle cellule epiteliali intestinali di questi pazienti rispetto ai
controlli sani. Nessuna differenza, invece, è stata osservata tra i pazienti
con AR di nuova insorgenza e quelli con AR conclamata.
Nel complesso, questi dati mostrano
livelli aumentati di zonulina, ridotta espressione del complesso proteico TJ e
ridotta funzione della barriera intestinale prima dell'insorgenza dell'artrite.
Sulla base di questo modello in vitro, che suggerisce che l'aumento dei livelli
di zonulina insieme a una ridotta permeabilità intestinale per lattulosio e
FITC-Destrano (FD4) precedono l'insorgenza dell'artrite murina e umana, gli
autori valutano la possibilità di un intervento che rafforzi la barriera
intestinale e possa interrompere il passaggio dall'autoimmunità
all'infiammazione e, quindi, inibire l'insorgenza dell'artrite.
Pertanto, come primo intervento, gli
autori hanno migliorato ( in uno studio sui topi) la funzione di barriera
intestinale mediante il trattamento con butirrato, che è stato descritto come
avere effetti benefici sulla permeabilità intestinale. Il trattamento con
butirrato nell'acqua potabile ha impedito l'aumento precoce della permeabilità
intestinale per FITC-Destrano (FD4). Inoltre, il trattamento con butirrato ha diminuito le concentrazioni sieriche di
zonulina ed ha ridotto l’accorciamento dell'intestino tenue mediato dall'infiammazione.
In ultimo, il trattamento con butirrato ha migliorato la funzione di barriera
intestinale modulando i livelli di espressione dell'mRNA della proteina TJ. Questi
dati indicano che il ripristino specifico dell'integrità epiteliale intestinale
mediante il blocco della zonulina influisce sullo sviluppo dell'artrite.Come
afferma e conclude il prof Philippe Saas, nel complesso l'integrità
della barriera intestinale è un punto di controllo critico che regola la
transizione dall'autoimmunità asintomatica alla malattia infiammatoria e prevenire
e/o correggere la perdita della barriera può rappresentare una nuova strategia
di trattamento nell'AR.
Tratto da DottNet Quaderni di Medicina
Reumatologia Novembre 2022
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